Vir Biotechnology presenta i dati iniziali di Fase 1 di due dei suoi T-cell engager (TCE) a doppia mascheratura: VIR-5818, che ha come target una varietà di tumori solidi che esprimono HER2; e VIR-5500, che ha come target PSMA nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). I dati mostrano incoraggianti profili preliminari di sicurezza ed efficacia senza sindrome da rilascio di citochine (CRS) dose-limitante, dose massima tollerata (MTD) non ancora raggiunta poiché continua l’escalation della dose e segnali di risposta clinica precoce osservati nei partecipanti pesantemente pretrattati. Questi risultati iniziali forniscono supporto clinico alla tecnologia di mascheramento PRO-XTEN con licenza di Vir Biotechnology, progettata per consentire l’attivazione selettiva dei TCE nel microambiente tumorale, mitigando i danni alle cellule sane e riducendo la tossicità.
“Superare le limitazioni dovute alla tossicità dei tradizionali agenti di coinvolgimento delle cellule T potrebbe rispondere a un’importante esigenza medica insoddisfatta nella cura del cancro – ha affermato Marianne De Backer, M.Sc., Ph.D., MBA, Chief Executive Officer, Vir Biotechnology – I dati preliminari sulla sicurezza e l’efficacia dei nostri agenti di coinvolgimento delle cellule T a doppia maschera VIR-5818 e VIR-5500 sono convincenti e continueremo ad aumentare la dose con l’opportunità di espandere la finestra terapeutica. Siamo incoraggiati dal fatto che i nostri candidati possano consentire regimi di trattamento efficaci e ben tollerati, migliorando potenzialmente i risultati per le persone che vivono con una serie di tumori solidi“.
Nonostante la disponibilità di terapie mirate a HER2, rimane una significativa esigenza insoddisfatta di trattamenti con nuovi meccanismi d’azione per migliorare la tollerabilità e prolungare la sopravvivenza. Attualmente, nessuna immunoterapia mirata a HER2 è approvata per i tumori solidi. I dati preliminari di sicurezza ed efficacia di VIR-5818 supportano l’attivazione specifica del tumore dei TCE a doppia maschera PRO-XTEN e il potenziale di questa tecnologia per ampliare l’indice terapeutico dei TCE.
VIR-5818 è in fase di valutazione in uno studio clinico di fase 1 (NCT05356741) progettato per studiarne la sicurezza e la farmacocinetica da solo e in combinazione con pembrolizumab, in partecipanti con una varietà di tumori che esprimono HER2, tra cui il cancro al seno e al colon-retto (CRC). Lo studio ha arruolato 79 partecipanti eterogenei e pesantemente pretrattati in coorti di monoterapia.
I primi dati sull’efficacia indicano che il 50% (10/20) dei partecipanti che hanno ricevuto dosi di VIR-5818 ≥400 µg/kg ha sperimentato una riduzione del tumore dose-dipendente in più tipi di tumore HER2-positivi. Ciò include i partecipanti che avevano ricevuto fino a 9 linee precedenti di terapia. Una forte attività antitumorale è stata osservata in un sottoinsieme di partecipanti con CRC HER2-positivo che hanno esaurito lo standard di cura. In questo sottoinsieme, sono state osservate risposte parziali confermate (cPR) nel 33% (2/6) dei partecipanti alle prime dosi e un paziente ha continuato la cPR per più di 18 mesi al momento del cut-off dei dati.
I dati preliminari sulla sicurezza dimostrano che VIR-5818 è generalmente ben tollerato, con CRS di grado 1 o 2 minimo (rispettivamente 20% e 10%) e nessuna CRS di grado 3 o superiore osservata in nessuno dei 79 partecipanti con dosi fino a 1000 µg/kg. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) erano di basso grado, reversibili e gestibili. La MTD non è stata ancora raggiunta. I dati preliminari di farmacocinetica e sicurezza indicano un basso smascheramento sistemico del TCE, suggerendo un’attivazione tumore-specifica. Il doppio mascheramento determina un’emivita di circa sei giorni, che può consentire un regime di dosaggio meno frequente. Di conseguenza, Vir Biotechnology sta attualmente valutando un regime di dosaggio Q3W.
Il cancro alla prostata è il secondo tumore più diagnosticato negli uomini. Nonostante i progressi, c’è ancora una significativa necessità insoddisfatta di trattamenti efficaci e ben tollerati che possano prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita.
VIR-5500 è in fase di valutazione in uno studio clinico di fase 1 (NCT05997615) progettato per valutarne la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia preliminare nei partecipanti con mCRPC. Lo studio ha arruolato 18 partecipanti con un carico di malattia significativo che hanno ricevuto da 3 a 6 linee di terapia precedenti.
I primi dati sull’efficacia mostrano segnali incoraggianti di risposte dell’antigene prostatico specifico (PSA) e riduzioni del PSA sono state osservate nel 100% (12/12) dei partecipanti dopo una dose iniziale ≥120 µg/kg. La risposta al PSA 50 è stata confermata nel 58% (7/12) dei partecipanti che hanno ricevuto una prima dose ≥120 µg/kg.
I dati preliminari mostrano un promettente profilo di sicurezza, senza tossicità dose-limitanti osservate fino a 1000 µg/kg senza corticosteroidi profilattici. I risultati di sicurezza hanno mostrato CRS di grado 1 o 2 minimo (rispettivamente 17% e 11%) e nessuna CRS di grado 3 o superiore a qualsiasi dose. La maggior parte dei TEAE era di basso grado. Non è stata segnalata alcuna perdita dell’udito, il che suggerisce i benefici di sicurezza del doppio mascheramento nella prevenzione di tossicità on-target, off-tumor. L’escalation della dose è in corso e la MTD per VIR-5500 non è stata ancora raggiunta. I dati preliminari di farmacocinetica e sicurezza indicano un’attivazione tumore-specifica con un minimo smascheramento all’esterno del tumore.
Il TCE a doppio mascheramento mostra un’emivita desiderabile di 8-10 giorni, il che consente a Vir Biotechnology di valutare un regime di dosaggio Q3W. Il profilo di sicurezza e tollerabilità osservato per VIR-5500 nell’attuale aumento della dose, insieme ai segni osservati di attività antitumorale precoce a basse dosi, possono consentire un ampio indice terapeutico.
